Pushpa Veeralakshmanan¹, Stephen Adshead², Robert Rowland³

1 Estagiária de Fundamentos, Hospital Derriford, Plymouth, Reino Unido 

2 Anestesista Especialista, Hospital de Southmead, Bristol, Reino Unido 

3 Anestesista Especialista Associado, Hospital Derriford, Plymouth, Reino Unido 

Editado por: Dr. Alex Konstantatos

E-mail do autor correspondente: p.veeralakshmanan@nhs.net

Tradução e supervisão da Comissão de Educação Continuada / Sociedade Brasileira de Anestesiologia

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Pontos-chave

• A clonidina é um agonista parcial do adrenorreceptor α-2, com um papel cada vez mais significativo em anestesia clínica e medicina perioperatória.
• A clonidina tem se mostrado efetiva na redução da necessidade de agente anestésico e necessidade de opióide no pós-operatório.
• A clonidina é uma droga versátil que pode ser usada em terapia intensiva para sedação.
• A clonidina pode ser usada como um adjuvante efetivo a anestésicos locais para prolongar a ação e fornecer analgesia.
• A clonidina tem um papel único no manejo da hiperalgesia induzida por opióides, sintomas de abstinência alcoólica, e tremor pós-operatório.

Introdução:

A clonidina foi sintetizada pela primeira vez nos anos 1960 com um agente anti-hipertensivo, e, desde então, tem tido vários usos clínicos. Foi usada pela primeira vez na prática anestésica em humanos em 1984, quando foi administrada epiduralmente, e continua em uso principalmente por suas propriedades poupadora de anestésicos e sedativas.

No Reino Unido, é comumente usada como parte de uma abordagem multimodal à analgesia, e por suas propriedades simpatolíticas. Ao contrário de outros agentes sedativos, a clonidina não parece induzir depressão respiratória, mas seu uso geralmente é limitado pelos seus efeitos colaterais cardiovasculares.

Neste artigo, examinaremos a ciência e a farmacologia da droga e, em seguida, seus usos clínicos detalhadamente. 

Farmacologia

A clonidina é um composto heterocíclico de imidazolina com um peso molecular de 266,56, que demonstra agonismo na classe de receptores α-adrenérgicos. Tem uma afinidade 200 vezes maior para receptores α-2 do que para α-1, e, embora seus efeitos sobre o receptor α-2 predominem, em algumas circunstâncias, sua atividade sobre os receptores α-1 podem se manifestar clinicamente.¹

O receptor α-2 é um receptor acoplado à proteína G inibitório regulador (Gi ), que infrarregula o segundo mensageiro intracelular monofosfato cíclico de adenosina. Funcionalmente, a presença do receptor α-2 na membrana pré-sináptica forma parte de um mecanismo de feedback negativo que regula a liberação pré-sináptica de noradrenalina. 

Portanto, conforme a concentração sináptica de noradrenalina aumenta, o aumento subsequente na ativação pré-sináptica do receptor α-2 infrarregula ainda mais a liberação de neurotransmissor.¹, ²

Como o imidazol é uma estrutura baseada em anéis, a clonidina demonstra atividade nos receptores de imidazolina. Até hoje, 3 classes de receptores de imidazolina foram identificados I1–I3 O receptor I1 é encontrado centralmente, onde se considera que inibe a síntese de catecolamina e suprime a atividade do antiporter de sódio-hidrogênio.³

Estudos em animais sugerem que o receptor I1 provavelmente está envolvido na resposta hipotensivo vista com a clonidina.3,4 Enquanto isso, os receptores de I2 podem ter um papel na modulação de dor crônica e síntese de monoamina,5 enquanto os receptores I3 parecem modular a secreção de insulina para células b pancreáticas.6 

Farmacocinética

É apresentada para formulação intravenosa (IV) como o sal hidrocloridrato de clonidina para permitir a solubilidade da água na solução, em um frasco de 150 μg para reconstituição. Quando administrado in vivo, é um solúvel altamente lipídico, que permite que ela

atravesse efetivamente a barreira hematoencefálica. 

É bem absorvida oralmente, com uma biodisponibilidade de 70% a 80%. Quando administrada intravenosamente, a concentração de plasma segue um modelo de decaimento biexponencial, com uma meia-vida de distribuição de 20 minutos conforme a droga entra em tecidos com alto fluxo sanguíneo e uma meia-vida de eliminação terminal de 12 a 16 horas. 

Tem uma ligação de apenas 20% a proteína, com um volume médio de distribuição de cerca de 2 l/kg. A clonidina é metabolizada cerca de 50% no fígado pelo sistema do citocromo P-450; os 50% restantes são excretados inalterados na urina.

Farmacodinâmica

Sistema nervoso central

Embora a clonidina tenha propriedades analgésicas mediadas tanto central quanto periférica, sua eficácia em manejo de dor pós-operatória continua contestada. É geralmente descrita como parte de uma abordagem multimodal à analgesia, particularmente em

combinação com opióides, onde se relata que aumenta o efeito analgésico de opióides sem reduzir a depressão respiratória.1,7

Centralmente, considera-se que ela age sobre os receptores α-2 na substância gelatinosa do corno dorsal, onde tem o efeito de aumentar a acetilcolina e de suprimir a liberação de substância P e glutamato. Perifericamente, a clonidina parece bloquear fibras C e

interagir com proteínas G inibitórias.8

Cardiovascular

A administração de clonidina produz uma hipotensão mediada centralmente bem reconhecida e uma redução da frequência cardíaca, como resultado de simpatólise por causa de seus efeitos sobre o receptor α-2 pré-sináptico e também o receptor I1, como descrito acima. 

Também há o potencial para um efeito hipertensivo mediado perifericamente, o que geralmente está associado a doses IV mais altas de clonidina. Imagina-se que isso se deva à ativação de receptores α-2b pós-sinápticos periféricos (uma subclasse de receptor

α-2 encontrado em músculos lisos vasculares), associada à ativação crescente de receptores α-1 em doses mais altas, devida à natureza não-específica da clonidina em receptores alfa. 

A combinação de agonismo tanto no receptor α-1 quanto no receptor α-2b

periférico pode produzir um efeito vasoconstritor e aumento na resistência vascular sistêmica, o que é paradoxal aos efeitos simpatolíticos esperados, associados ao agonismo do receptor α-2 pré-sináptico.9

Esta resposta hipertensiva inicial é transitória e nem sempre observada no uso clínico de rotina. A abstinência súbita da terapia com clonidina pode levar a hipertensão e taquicardia de rebote, e, portanto, deve-se tomar cuidado ao se ajustar a dosagem de infusões de clonidina para baixo em vez de interromper abruptamente a terapia.

Respiratório

A administração de clonidina não produz qualquer depressão respiratória clinicamente significativa, a menos que dada em doses grandes, nem potencializa a depressão respiratória induzida por opioides.1 

Gastrointestinal e Endócrino

A clonidina tem a vantagem de diminuir as secreções gastrointestinais quando usada como pré-medicação, mas não parece afetar significativamente o pH gástrico.¹ Um dos principais usos da clonidina é para aliviar a resposta de estresse simpático-adrenal à cirurgia, e, como se pode prever, a clonidina reduz a secreção de catecolamina a partir da medula adrenal.10 

Ao contrário de outras drogas que contêm anéis de imidazol, como o etomidato, a clonidina não parece afetar a esteroidogênese. Também há evidências de que a clonidina pode suprimir a liberação de insulina pelas células-β pancreáticas por meio de sua ação sobre o receptor I3, embora os efeitos clínicos disso provavelmente sejam ínfimos.6

Também se demonstrou que a Clonidina produz uma diurese leve por meio da

inibição da liberação de hormônio antidiurético.11

Usos clínicos em anestesia e evidências atuais 

É vital observar que os usos clínicos seguintes não são universalmente aceitos. Este artigo explora os usos da clonidina na unidade de terapia intensiva (UTI) e em anestesia, com evidências fundamentando o seu uso. 

Portanto, é importante que os clínicos tomem a decisão apropriada e cuidadosa na administração da clonidina, considerando a indicação clínica, dosagem e rota de administração.

Sedação

As metas de sedação em UTI são fornecer analgesia e ansiólise, e atingir um estado sedativo na qual um(a) paciente coopera com intervenções e com os profissionais de saúde.12

Os agonistas do receptor adrenérgico alfa-2 são úteis na unidade de alta dependência e UTI, por serem capazes de produzir sedação dependente da dosagem com comprometimento mínimo da função respiratória, ao contrário de outras drogas sedativas.13 

Outras características dos agonistas de receptor adrenérgico α-2 que os tornam extremamente desejáveis em ambientes de terapia crítica incluem uma sedação que pode ser facilmente revertida sem agentes farmacológicos, propriedades analgésicas e ansiolíticas, consumo reduzido de oxigênio, e função renal preservada.14

Um recente estudo randomizado controlado relatou o uso de infusão IV de 4 μg kg–1 h–1 de clonidina (mantendo uma concentração de plasma de aproximadamente 1,7 ng ml–1) por uma duração de 1 hora que resultou em boa analgesia no teste pressórico ao frio e

sedação satisfatória que foi superada por estimulação verbal em tom de voz normal ou alto.15

Isso foi comprovado por vários outros estudos que sugeriram uma faixa de dosagem de 4 μg kg–1 h–1 para uma sedação adequada.14 Embora se tenha notado que a pressão

arterial e a frequência cardíaca médias diminuíram durante as infusões de clonidina, os estudos não relataram instabilidade hemodinâmica significativa nessas doses.

É importante observar que a Dexmedetomidina (agonista do receptor adrenérgico α-2) é mais comumente usada do que a clonidina nos Estados Unidos e em alguns países europeus para sedação em terapia intensiva, e também foi licenciada para sedação de pacientes não-intubados antes ou depois da operação.16 

A Dexmedetomidina é 8 vezes mais específica para receptores adrenérgicos α-2 do que

a clonidina, e, por causa de sua melhor especificidade para os receptores adrenérgicos α-2, pode ser considerada um sedativo mais eficiente do que a clonidina.17

Um estudo prospectivo na Inglaterra18 mostrou que a clonidina pode ser usada como uma alternativa sedativa eficiente aos opióides em crianças, com uma faixa de dosagem pediátrica recomendada de 0,2 a 2,0 μg kg1 h1. Isso, combinado a uma infusão de baixa dose de midazolam (50 μg kg1 h1), forneceu sedação dose dependente em crianças ventiladas em estado grave.18

Analgesia

A clonidina atua como um adjuvante útil na analgesia pós-operatória e reduz os requisitos de narcóticos de maneira dose dependente. Contudo, não há consenso sobre a dose ou o método de administração ideais.

Um ensaio clínico randomizado e controlado (ERC) duplo-cego mostrou que uma dose de ataque inicial de clonidina IV de 5 μg kg1 dada na primeira hora de pós-operatório, e uma dose de manutenção de infusão IV de 0,3 μg kg1 h1 forneceu analgesia estável duradoura e reduziu os requisitos de morfina.19 

O estudo também mostrou que administrar uma dose de ataque de 5 μg kg1 de clonidina imediatamente após a operação ajuda a atingir o controle precoce da taquicardia durante uma emergência causada por anestesia sem bradicardia ou hipotensão. 

Embora uma dose de ataque de 5 μg kg1 tenha ajudado a atingir uma analgesia melhor, o grau de hipotensão e sedação foi mais severo. Um ERC duplo cego recente20 demonstrou que a dose ideal é uma dose de bolus de 3 μg kg1 seguida de uma infusão contínua de 0,3 μg kg1 h1.

É importante observar que os efeitos colaterais dependentes da dose, advindos da administração de clonidina IV incluem hipotensão, bradicardia e parada cardíaca.21 O estudo POISE-2 investigou os efeitos da administração de clonidina em pacientes

cirúrgicos com risco de eventos cardiovasculares e descobriu que a parada cardíaca não-fatal aumentou quando a clonidina foi administrada nesses pacientes. 

Por isso, deve-se tomar um cuidado extra quando se administra clonidina IV em pacientes com fatores de risco conhecidos para eventos cardiovasculares. Alternativamente, pode-se administrar clonidina intramuscular 2 μg kg1 como um adjuvante a opióides para analgesia adequada em cirurgias ortopédicas menos sérias.22

A clonidina oral (5 μg kg1) administrada 1½ h antes da cirurgia e 12h e 24h após a dose inicial pode ser usada como um adjuvante efetivo para analgesia pós-operatória, e pode ajudar a diminuir os requisitos de morfina de analgesia controlada pelo(a) paciente em

37%.23

É importante observar a existência de um alerta importante sobre a administração de clonidina epidural para manejo de dor obstétrica, pós-parto e perioperatória por causa de seu risco de instabilidade hemodinâmica.

Usando uma indicação clínica e levando em consideração as contraindicações para as diferentes rotas de administração, o clínico pode escolher a via de administração apropriada para se obter uma melhor analgesia pós-operatória para o(a)s pacientes.

Anestesia Geral

Um ERC recente mostrou que uma dose de clonidina oral pré-anestésica de 150 μg reduz o requisito total de propofol em 41%24 em pacientes com câncer de mama submetidos a cirurgias conservadoras menores. 

A dose oral de 150 μg de clonidina também mostrou atenuar as respostas hemodinâmicas simpáticas associadas à intubação traqueal.24 Em crianças, uma dose oral de clonidina de 4 μg kg1 mostrou diminuir com sucesso a concentração alveolar mínima de sevoflurano em

40%.25

A clonidina intravenosa mostrou causar uma diminuição significativa no índice biespectral durante anestesia total IV e permite baixar os requisitos anestésicos para fornecer um nível semelhante de anestesia sem despertar intraoperatório nem tempo de recuperação prolongado.26

Bloqueio Motor e Sensorial 

A clonidina tem sido usada como um adjuvante de anestésicos locais em várias técnicas regionais para prolongar a duração dos bloqueios.27 Uma revisão sistemática recente mostrou que a duração do bloqueio motor e sensorial foi prolongada por 47 minutos em média quando a clonidina foi adicionada a anestésicos locais intratecais.28

Contudo, o estudo não divulgou uma dose ideal, e incluiu uma faixa de dosagem de 15 μg a 150 μg. Uma dose de 3 μg kg1 de clonidina IV administrada imediatamente após o bloqueio espinhal mostrou o prolongamento do bloqueio por aproximadamente 60 minutos sem efeitos colaterais adversos perceptíveis.29 

Além disso, deve-se notar que, embora conheçamos o mecanismo de ação da clonidina na técnica neuroaxial, não há um mecanismo de ação estabelecido da clonidina no bloqueio de nervo periférico. Um ERC duplo-cego investigou os efeitos da clonidina no prolongamento da duração do bloqueio do nervo auxiliar e mostrou que não houve diferença na duração do bloqueio com ou sem clonidina.30

Outros usos clínicos da clonidina

A hiperalgesia induzida por opióides é um fenômeno conhecido que ocorre quando a administração prolongada de opióides resulta em uma sensibilidade anormal e aumentada a estímulos nervosos.31

Imagina-se que a hiperalgesia induzida por opióides ocorre como resultado da ativação do receptor N-metil-D-aspartato por agonistas do receptor µ, como o remifentanil. Sabe-se que a clonidina intravenosa reduz a intensidade da analgesia induzida por opioides.32

A clonidina pode ser um adjuvante efetivo no manejo de sintomas de abstinência alcoólica. Os agonistas α-2, como a clonidina, diminuem a liberação de noradrenalina e reduzem os sintomas de abstinência alcoólica, reduzindo a hiperativação simpática . Isso ajuda

a manejar os sintomas da abstinência, incluindo a ansiedade, agitação e tremores.33

O tremor pós-analgésico ocorre em até 65% do(a)s pacientes, e pode causar sofrimento a pacientes por causa do aumento na demanda global de oxigênio. A clonidina intravenosa 150 µg dada na indução da anestesia pode ajudar a reduzir ou prevenir os

tremores pós-anestésicos.34

A clonidina pode ser usada como um adjuvante efetivo na prevenção da emergência de delírio e agitação para crianças que tenham recebido sevoflurano ou isoflurano para anestesia geral. Uma dose de 2 a 3 µg kg1 de clonidina IV pode ser administrada após a indução da anestesia para ajudar a prevenir e diminuir a agitação no pós-operatório imediato.35,36

Resumo 

A Clonidina é um composto de imidazol que foi desenvolvido pelas suas propriedades anti-hipertensivas. Contudo, há evidências crescentes de seu lugar na anestesia e medicina perioperatória. 

Ela possui propriedades farmacológicas interessantes que podem torná-la um adjuvante apropriado e efetivo na prática anestésica, incluindo a sedação, redução de requisitos de anestésico geral e opióides pós-operatórios, e prolongamento do bloqueio sensorial.

A clonidina pode ser administrada por diferentes vias, incluindo a oral, IV e intratecal, o que permite que ela seja usada em um variedade de situações. Apesar da existência de estudos que apoiam os usos clínicos da clonidina em anestesia, não há dados suficientes de grandes ERCs e, portanto, não há evidências suficientes que apoiem o uso rotineiro da clonidina na prática anestésica. 

Embora seja uma droga versátil, não há consenso sobre a dosagem, e exige-se uma titulação cuidadosa para ter efeito a fim de minimizar seu perfil de efeitos colaterais intra e

pós-operatórios.

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