Dra. Charlotte Earnshaw (1),†, Dra Melanie Poole (2)

1 Estagiária de Especialidade Anestésica, North Bristol NHS Trust, Reino Unido

2 Anestesista Consultora Substituta, North Bristol NHS Trust, Reino Unido

Editado por: Dr. Fran Smith. Anestesistas Consultoras, North Bristol NHS Trust, Reino Unido

Autor correspondente e e-mail: mailto:charlotte_earnshaw@hotmail.com

Tradução e supervisão da Comissão de Educação Continuada / Sociedade Brasileira de Anestesiologia

 

PONTOS-CHAVE

O ácido tranexâmico reduz sangramento e reduz a necessidade de hemotransfusão. É usado no manejo de traumatismos de grande porte, hemorragia e como profilaxia em cirurgia.

A dose padrão é de 1g por via intravenosa, durante um mínimo de 10 minutos.

O principal mecanismo de ação é a atividade antifibrinolítica. Também possui efeitos anti-inflamatórios e pode ajudar a atenuar a síndrome da resposta inflamatória sistêmica em pacientes cardíacos.

Não há evidências de eventos trombóticos com o uso do ácido tranexâmico, mas ainda há preocupações teóricas, e recomenda- se cuidado em pacientes com histórico recente ou significativo de tromboembolismo venoso.

Em pacientes cardíacos, mostrou-se que ele aumenta o risco de convulsões, e os fabricantes não recomendam o uso em nenhum paciente com histórico de convulsões.

INTRODUÇÃO

O ácido tranexâmico foi introduzido nos anos 1960, e reduz o sangramento ao inibir competitivamente a fibrinólise. Foi inicialmente prescrito para sangramento menstrual intenso, mas agora é recomendado em uma variedade de procedimentos cirúrgicos eletivos para reduzir a perda de sangue, e também para o tratamento de hemorragias importantes. Tem relativamente poucas contraindicações, é bem tolerado e barato de se usar. Como tal, seu uso continua a se ampliar em outras especialidades e cirurgias.

O estudo CRASH2 (2010) é o maior estudo sobre o ácido tranexâmico até hoje, demonstrando um benefício significativo (1,5%) na mortalidade quando 1g de ácido tranexâmico intravenoso, em comparação ao placebo, foi dado em até 3 horas após a lesão a pacientes de trauma com suspeita de hemorragia importante.

No estudo WOMAN (2017), 1g de ácido tranexâmico intravenoso foi administrado para o tratamento de hemorragia pós-parto, resultando em redução de mortalidade por sangramento (0,4%), com maior benefício de sobrevida quando o ácido tranexâmico é administrado o mais perto possível do início da hemorragia pós-parto.

O estudo ATACAS (2018) avaliou o efeito do ácido tranexâmico em cirurgia cardíaca e, de modo consistente com o efeito visto em outras especialidades cirúrgicas, a perda de sangue foi reduzida. Doses relativamente altas (50-100mg/kg) foram administradas e a taxa de convulsões pós-operatórias aumentou com o ácido tranexâmico em comparação ao placebo. Algumas evidências relacionam doses mais altas a reduções maiores na perda de sangue perioperatória, mas ao custo de maior taxa de convulsões.

O ácido tranexâmico também é comumente usado em cirurgias ortopédicas com uma dose profilática pré-incisão em artroplastia total do joelho ou quadril. Pesquisas sobre seus benefícios em cirurgia de coluna, hemorragia intracraniana, ressecção do fígado e em pediatria estão em andamento.

Após rever a farmacologia, contraindicações e efeitos colaterais, este artigo considerará o uso do ácido tranexâmico na prática clínica em várias especialidades.

FIBRINÓLISE E MECANISMO DE AÇÃO DO ÁCIDO TRANEXÂMICO

O ácido tranexâmico tem ações benéficas sobre a fibrinólise, função das plaquetas e síndrome inflamatória sistêmica (5).

Após um trauma, cirurgia ou exposição a circulação extracorpórea, a capacidade do sangue em regular a fibrinólise local é excedida, e a pode ocorrer fibrinólise generalizada, levando a coagulopatia.

O estresse do endotélio da parede vascular ativa a cascata de coagulação, levando à ativação de plaquetas e formação de tampão, produção de trombina em grande quantidade e subsequentes ligações cruzadas de fibrina que fortalecem o coágulo sanguíneo (uma massa de hemácias, leucócitos, plaquetas, fibrinogênio e plasminogênio).

Para evitar o crescimento descontrolado do coágulo sanguíneo, a fibrinólise também é iniciada. A fibrinólise é ativada localmente pelos ativadores de plasminogênio encontrados no endotélio endovascular, bem como sendo produzida por macrófagos que convertem o plasminogênio em plasmina e promovem a fibrinólise no local da formação do coágulo (5).

O ácido tranexâmico é um derivado sintético do aminoácido lisina e inibe a fibrinólise ligando-se reversivelmente a locais de ligação de lisina no plasminogênio, prevenindo assim a clivagem da fibrina (5,6). (ver Figura 1.)

A plasmina atua sobre as plaquetas para reduzir a agregação e adesão de plaquetas e, portanto, o ácido tranexâmico, ao reduzir a formação da plasmina, ajuda a preservar a função das plaquetas (5).

A plasmina e o plasminogênio também demonstram efeitos pró- inflamatórios, incluindo a ativação de monócitos e a produção de citocina; e enquanto o papel do ácido tranexâmico em reduzir a inflamação não esteja totalmente elucidado, a expressão de vários genes pró-inflamatórios é alterada no ambiente cardíaco após a administração do ácido tranexâmico e isso demonstra uma redução na síndrome da resposta inflamatória sistêmica e subsequente uso de vasopressores (7). Também mostrou inibir o complemento (6).

Tabela 1. Ajuste de dose em Insuficiência Renal.

Há evidências limitadas que alguns pacientes experimentam um cenário de paralisação fibrinolítica, em que eles aumentam a própria atividade inibidora de ativador de plasminogênio e, assim, se não beneficiariam do ácido tranexâmico, e podem tornar-se pró- trombóticos se o ácido tranexâmico for administrado a este subgrupo de pacientes.

Esta é uma área de pesquisa em andamento e atualmente não tem impactado a orientação clínica quanto ao seu uso (7).

FARMACOCINÉTICA

Absorção

As concentrações máximas de ácido tranexâmico no plasma são atingidas até 3 horas após uma dose oral e a absorção não fica mais lenta com o estômago cheio. As concentrações de pico ocorrem rapidamente após a injeção intravenosa e caem de modo multiexponencial (6).

Distribuição

O ácido tranexâmico tem um volume de distribuição de 9-12L e é 3% ligado a proteínas plasmáticas. Tem boa penetração no líquido e membranas sinoviais, bem como atravessa a placenta e a barreira hematoencefálica. Tanto no fluido cefalorraquidiano quanto no humor aquoso, as concentrações são de 1/10 da do plasma e, com concentrações mínimas no leite materno (1/100), é considerado seguro na amamentação (6).

Metabolismo e Eliminação

O ácido tranexâmico é excretado sob forma inalterada na urina e 90% é excretado dentro de 24 horas após uma dose intravenosa (6). As doses devem ser ajustadas na insuficiência renal.

Rotas de Administração, Armazenagem e Compatibilidade

Existem formulações orais, tópicas e intravenosas, mas os usos intracerebral e intratecal são contraindicados devido à ação convulsivante em animais. Tem uma longa vida útil de 3 anos e pode ser armazenado à temperatura ambiente. O ácido tranexâmico intravenoso é compatível com soluções de eletrólitos, glicose e aminoácidos, bem como com a heparina (6). (v. Tabela 1).

Perfil de Efeitos Colaterais Convulsões

A administração de ácido tranexâmico tópico diretamente no sistema nervoso central em animais provoca convulsões. Clinicamente, o ácido tranexâmico mostrou aumentar o risco de convulsões em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, principalmente quando são usadas doses moderadas e mais altas (mais de 10mg/kg).

Mecanismos causais possíveis incluem a inibição de GABA-A e receptores inibidores de glicina levando à estimulação de vias excitatórias, bem como uma maior suscetibilidade de pacientes cardiopatas a convulsões pós-operatórias devido a êmbolos introduzidos durante a cirurgia (3).

Risco aumentado de convulsões não foi observado em outros cenários clínicos. Contudo, os fabricantes recomendam evitar o ácido tranexâmico em todos os pacientes com histórico de convulsões (6).

Tromboembolismo

Há uma base teórica para preocupações de que o ácido tranexâmico poderia promover a formação de trombos, e isso é suportado por estudos in vivo em animais mostrando, de maneira dependente da dose, um aumento em trombos e risco de tromboembolismo (7).

Contudo, múltiplas meta-análises não conseguiram mostram um risco aumentado de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda com o ácido tranexâmico comparado ao placebo (5,7,8).

Consequentemente, recomenda-se que tromboembolismo venoso agudo seja uma contraindicação absoluta ao ácido tranexâmico, e a análise do risco/benefício deve ser realizada se houver um histórico pessoal de tromboembolismo venoso (6). (ver Tabela 2).

Tabela 2. Efeitos colaterais do Ácido Tranexâmico.

USOS CLÍNICOS

O ácido tranexâmico reduz a perda de sangue em pacientes tanto com fibrinólise normal quanto com hiperfibrinólise. A hiperfibrinólise pode ocorrer após cirurgia, trauma, dano tecidual ou exposição a circulação extracorpórea, onde a habilidade natural do sangue para regular a fibrinólise local é excedida e a fibrinólise se torna sistêmica, levando à coagulopatia.

Além disso, durante a formação do coágulo, o fibrinogênio é rapidamente consumido e a administração precoce de ácido tranexâmico preserva os estoques de fibrinogênio durante a hemorragia. Portanto, os clínicos devem tentar prevenir, ao invés de tratar, a coagulopatia e administrar o ácido tranexâmico logo que possível.

É uma intervenção barata para prevenir o sangramento durante cirurgias importantes em todo um amplo espectro de procedimentos cirúrgicos, reduzindo a perda média de sangue no perioperatório e a posterior transfusão em 34% e 39%, respectivamente (9).

A hemotransfusão é cara e escassa, especialmente em áreas com recursos limitados, e representa riscos múltiplos aos pacientes, incluindo reações relacionadas à transfusão, imunomodulação e infeção transmitida por transfusões. (v. Tabela 3).

Traumatismo

O trauma é um contribuidor importante para a mortalidade mundial, com a hemorragia sendo causadora de 1/3 de óbitos hospitalares por traumatismo. Anormalidades precoces de coagulação, incluindo hiperfibrinólise, ocorrem frequentemente em pacientes de trauma e contribuem substancialmente para a mortalidade.

Um grande estudo descobriu que 1g de ácido tranexâmico intravenoso, em comparação ao placebo, reduziu o risco de óbito por sangramento em 15%, sem risco aumentado de quaisquer eventos adversos (1). Contudo, os benefícios do tratamento diminuem 10% a cada atraso de 15 minutos após a primeira hora depois do início da hemorragia e, portanto, deve ser administrado logo que possível, mas, certamente, em até 3 horas. Após 3 horas, a dose deve ser omitida a menos que haja evidências claras de hiperfibrinólise nos desfechos sanguíneos (10).

Tabela 3. Tabela resumida de dosagem.

Obstetrícia

A hemorragia pós-parto é a principal causa de mortalidade materna em todo o mundo. Até 1 hora após o nascimento, a concentração de plasminogênio dobra, levando à ativação de fibrinólise. Apesar de não mostrar uma redução no volume de perda sanguínea ou taxa de hemotransfusão, o estudo WOMAN demonstrou que o ácido tranexâmico intravenoso, comparado ao placebo, reduziu o risco de óbito por sangramento em quase 1/3, sem aumento de eventos adversos para a mãe ou o bebê (2).

Portanto, deve ser administrado como um bolus intravenoso de 1g o mais próximo possível do início do sangramento (parto) e mais uma dose intravenosa de 1g pode ser repetida 30 minutos depois, se o sangramento continuar. Não deve ser empregado caso se passem mais de 3 horas desde o nascimento, devido à falta de benefício do tratamento.

Cardíaco

O ácido tranexâmico tem várias ações benéficas em pacientes submetidos a cirurgia cardíaca. Esses pacientes têm um risco mais alto de perda de sangue e subsequente transfusão, devido à natureza altamente invasiva da cirurgia cardíaca, anticoagulação em alta dose e sangue perdido dentro do circuito de bypass cardiopulmonar extracorpóreo.

A exposição ao circuito extracorpóreo ativa o sistema fibrinolítico e causa disfunção plaquetária, assim, além de sua atividade antifibrinolítica, o ácido tranexâmico ajuda a preservar a função plaquetária durante o bypass cardiopulmonar (3). Pacientes submetidos a cirurgia cardíaca importante geralmente sofrem uma profunda síndrome da resposta inflamatória sistêmica, que leva a choque e falência múltipla dos órgãos, e o ácido tranexâmico mostrou alterar a expressão de vários genes inflamatórios, suavizando esta resposta inflamatória (5).

O ácido tranexâmico reduz a taxa de perda de sangue, o risco de reoperação devido a hemorragia (que traz maior morbidade e mortalidade) e a necessidade de hemotransfusão, sem um risco aumentado de óbito ou complicações trombóticas em pacientes submetidos cirurgia com ou sem circulação extracorpórea.

Contudo, ele de fato causa maior risco de convulsões, demonstrando uma relação dependente da dose. Portanto, doses mais baixas de ácido tranexâmico (5-10mg/kg) estão sendo cada vez mais usadas nos centros cardíacos do Reino Unido, com menos convulsões pós-operatórias observadas como resultado.

As convulsões geralmente ocorrem até horas após a cirurgia e são de natureza tônico-clônica. Aqueles que têm convulsões pós-operatórias têm subsequentemente um risco maior de acidente vascular encefálico ou óbito. O risco de convulsões é particularmente alto em idosos, indivíduos com insuficiência renal pré-existente, e pessoas submetidas a cirurgia de coração aberto (3).

Ortopédico

A implantação de próteses e o uso de um torniquete ativam a fibrinólise, e a hemorragia é comum após uma artroplastia. Pacientes que se apresentem para substituição de articulação de quadril ou do joelho geralmente são idosos com múltiplas comorbidades, com anemia e doença isquêmica do coração, que os tornam mais suscetíveis a morbidade e mortalidade relacionadas ao sangramento.

O ácido tranexâmico reduz significativamente a perda de sangue em cirurgia de substituição total de quadril ou joelho. A administração intravenosa parece fornecer o maior benefício, mas tanto os preparos orais quanto as combinações tópicas/intravenosas são favoráveis ao placebo (4).

O ácido tranexâmico tem uma excelente penetração na articulação e seu uso foi amplamente incluído em protocolos fast track de artroplastia total de joelho e quadril em muito centros. Espera-se um uso semelhante no futuro em todos os tipos de artroplastia de grande porte.

Hemorragia Intracraniana

Em hemorragias espontâneas, o ácido tranexâmico pode reduzir a expansão do hematoma e leva a menos óbitos no 7º dia, sem risco aumentado de convulsões ou outros eventos adversos, mas sem qualquer melhoria significativa nos resultados neurológicos ou de mortalidade no 90º dia (11).

Portanto, não é atualmente recomendado na clínica prática, mas aguardam-se resultados de um estudo em andamento (STOP-AUST) sobre os benefícios em um subconjunto desses pacientes, e está planejada uma meta-análise de múltiplos estudos menores em andamento.

Cirurgia da Coluna

A pesquisa em cirurgia da coluna e ácido tranexâmico têm sido feita, em grande parte, em estudos menores mostrando uma leve redução na perda de sangue e taxa de transfusão após a administração do ácido tranexâmico, mas as diferenças ainda não se mostraram estatisticamente significativas.

Como não houve resultados adversos junto das evidências cada vez maiores na maioria das outras especialidades cirúrgicas, o ácido tranexâmico é recomendado em todas as cirurgias de coluna que trazem um risco de sangramento importante (>30% do volume sanguíneo estimado total) e/ou cirurgia envolvendo fusão em 3 níveis vertebrais (12).

Outros Usos

O ácido tranexâmico foi introduzido profilaticamente em uma ampla variedade de outras condições e procedimentos, incluindo hemofílicos submetidos a qualquer cirurgia, angioedema hereditário e prostatectomia. Deve ser usado, a menos que contraindicado, em qualquer outra cirurgia importante com risco de perda de mais de 500ml de sangue, ou perda de 10% do volume de sangue circulante.

Também é recomendado para o tratamento de sangramento importante decorrente de hemoptise e hemorragia gastrointestinal (7,8). Atualmente, um grande estudo multicêntrico (HeLiX) está investigando o impacto do ácido tranexâmico em transfusão de sangue perioperatória em pacientes submetidos a ressecção do fígado (13).

RESUMO

O ácido tranexâmico reduz significativamente a perda de sangue perioperatória em uma ampla variedade de especialidades cirúrgicas e melhora a sobrevida em hemorragias decorrentes de traumatismo e parto.

Em pacientes cardíacos, traz um risco de convulsões, especialmente em doses mais altas, e teoricamente pode predispor a doença tromboembólica, mas relativamente poucos efeitos colaterais são observados clinicamente. É altamente custo-efetivo e requer treinamento mínimo para ser administrado.

Como tal, a Organização Mundial da Saúde agora o inclui na sua lista de medicamentos essenciais. São esperadas pesquisas futuras para esclarecer os regimes de doses, especialmente nas populações cardiopata e pediátrica, bem como o uso em outras disciplinas cirúrgicas e na hemorragia intracraniana.

REFERÊNCIAS E LEITURAS RECOMENDADAS

1. CRASH-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010;376:23-3

2. WOMAN trial collaborators. Effect of early tranexamic acid administration on mortality, hysterectomy, and other morbidities in women with post-partum haemorrhage (WOMAN): an international, randomised, double-blind, placebo controlled trial. Lancet 2017;389:2105-16

3. Myles PS, Smith JA, Forbes A, et al. Tranexamic Acid in Patients Undergoing Coronary-Artery Surgery. N Engl J Med

2017;376:136-48

4. Fillingham YA, Ramkumar DB, Jevsevar DS, et al. The Efficacy of Tranexamic Acid in Total Hip Arthroplasty: A Network Meta- Analysis. J Arthroplasty 2018;33:3083-3089.e4 https://www.arthroplastyjournal.org/article/S0883-5403(18)30593-X/ fulltext. Accessed September 8, 2018.

5. Levy JH, Koster A, Quinones QJ, Milling TJ, Key NS. Anti-fibrinolytic therapy and perioperative considerations. Anesthesiology

2018;128:657-670

6. Datapharm electronics Medicines Compendium (eMC). Pfizer Limited Cyklokapron Injection Summary of product characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/product/1077/smpc. Accessed July 2, 2018.

7. Ng W, Jerath A, Wasowicz M. Tranexamic acid: a clinical review. Anaesthesiol Intensive Ther 2015;47:339-50

8. Kozek-Langenecker SA, Ahmed AB, Afshari A, et al. Management of severe perioperative bleeding: guidelines from the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2017;34:332-395

9. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane database of systematic reviews 2011. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858. CD001886.pub4/full. Accessed July 21, 2018.

10. Gayet-Ageron A, Prieto-Merino D, Ker K, et al. Effect of treatment delay on effectiveness and safety of anti-fibrinolytics in acute severe haemorrhage. Lancet 2018;391:125-132

11. Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet 2018;391:2107-15.

12. Colomina MJ, Koo M, Basora M, Pizones J, Mora L and Bago J. Intraoperative tranexamic acid use in major spine surgery in adults: a multicentre, randomized, placebo-controlled trial. Br J anaesth 2017;118:380-90

13. U.S. National Library of Medicine. Clinical trials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02261415. Accessed May 22, 2019.

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